Extragonadální germinální tumory (EGT) jsou nádory ze zárodečných buněk (ZB) vznikající primárně v mimogonadální lokalizaci zejména u mladých mužů.

Jsou velmi vzácné a reprezentují 2-5% všech maligních germinálních tumorů dospělých mužů (germinální tumory varlat tvoří 1% všech maligních tumorů mužů).

V literatuře je uváděno několik možných teorií vzniku EGT. Nejčastěji zmiňovanou je teorie, že EGT vznikají z primordiálních ZB, které se fyziologicky v časném embryonálním vývoji separují od buněk somatických a migrují ze žloutkového váčku tkáněmi embrya do gonadálního blastému. Chybnou migrací některé ZB na své migrační dráze perzistují a jsou základem pro vznik EGT.

Další teorie se přiklání ke vzniku EGT z chybného uložení totipotentních buněk v embryonálním vývojovém stadiu blastuly nebo moruly, a tyto buňky se v pozdějším vývoji diferencují do ZB.

Teorie, že EGT jsou metastázy okultních nebo vyhaslých tumorů (,,burned-out tumor") gonád, není uznávána vzhledem k častým negativním bioptickým nebo nekroptickým nálezům v gonádách pacientů a vzhledem k výskytu těchto tumorů i u žen.

Recentní teorie uvádí, že ZB jsou pravděpodobně přítomny v ektopických lokalizacích u zdravých jedinců (játra, thymus, kostní dřeň, mozek) a jsou do těchto míst distribuovány v embryonálním vývoji.

Nejčastěji jsou EGT nacházeny ve střední čáře těla nebo v její blízkosti (tedy v místě perzistence ZB na dráhách sestupu do gonadálního blastému), zejména v oblasti diencefalopineální , sakrococcygeální, v předním mediastinu, v retroperitoneu, vzácně vznikají v thymu, prostatě, žaludku, močovém měchýři, omentu, orbitě, nasofaryngu.

Histologická charakteristika EGT je identická s germinálními tumory v primárně testikulární lokalizaci. Jedná se o seminomy, které jsou nejčastější a neseminomové tumory, tedy smíšené germinální tumory, choriokarcinom, yolk-sac tumor, embryonální karcinom, teratomy (zralé a nezralé) a špatně diferencované karcinomy. EGT mohou být provázeny produkcí a sekrecí AFP, β-HCG, CEA a LDH, jejichž průkaz v séru a při intrakraniální lokalizaci i v mozkomíšním moku je významným diagnostickým vodítkem.

EGT vznikají v kterémkoli věku, převážně u mužů (poměr muži: ženy = 2-3:1) v rozpětí 4-70 let s průměrem 22,5-37 let podle literárně zpracovaných souborů.

Prognóza EGT je obecně horší než u primárně gonadálních germinálních novotvarů, přičemž výrazně lepší prognóza je popisována u extragonadálních seminomů než u neseminomových EGT.

Údaje o léčebných protokolech a prognostických faktorech EGT v literárně zpracovaných malých souborech různých pracovišť se mnohdy liší, někdy jsou dokonce kontraverzní, což je dáno vzácným výskytem těchto tumorů, heterogenní skladbou publikovaných souborů, variabilitou léčebných protokolů, zejména v chemoterapii a nejednotným hodnocením výsledků.

Obecně lze shrnout, že prognóza EGT závisí na lokalizaci tumoru, histologickém typu, včasné diagnostice, elevaci tumorových markerů a na možnosti chirurgického odstranění tumoru.

Terapie EGT zahrnuje kombinace chirurgického odstranění tumoru, radioterapii a chemoterapii, eventuálně v kombinaci s transplantací periferních kmenových buněk.

Zavedení cisplatinových preparátů do schémat chemoterapie výrazně zlepšilo léčebné výsledky a dobu přežití.

Primárně mediastinální a retroperitoneální EGT

Nejčastějším EGT je extragonadální seminom (ES) a jde o chorobu mladých dospělých mužů. Retroperitoneum a přední mediastinum jsou nejčastější lokalizací ES přibližně ve stejném zastoupení. V obou lokalizacích rostou ES poměrně pomalu a pozdně metastazují.

Klinickými příznaky retroperitoneálního ES jsou zejména bolesti bederní části zad, méně často teploty, noční pocení, úbytek hmotnosti, venózní trombóza a palpovatelná abdominální masa. V době diagnozy je tumor průměrné velikosti cca 7,2 cm. Průměrný věk vzniku ES v retroperitoneu je 41 let (v rozmezí 23-70 let).

Mediastinální ES tvoří asi 25% všech mediastinálních EGT a průměrný věk v době vzniku je 33 let (v rozmezí 18-65 let). Projevují se bolestí hrudníku, dyspnoí a kašlem, úbytkem hmotnosti, syndromem horní duté žíly. Méně často jsou přítomny teploty, chrapot, nauzea a palpovatelná masa v supraklavikulární oblasti. Průměrná velikost tumoru v době diagnózy je 4,6cm.

Ačkoliv některé studie poukazují na horší odpověď ES na zvyklou léčbu při primárně testikulárních seminomech, recentní studie ukazují, že prognóza ES je v podstatě stejná jako u pokročilých testikulárních seminomů a je rovněž stejná v obou lokalizacích. Průměrná doba 5letého přežití je přes 80%. Negativním prognostickým faktorem jsou jaterní metastázy a metastázy ve dvou a více lokalizacích.

Při výskytu ES (i jiných EGT, zejména choriokarcinomu) v retroperitoneu i mediastinu je třeba vždy zvážit vysoce pravděpodobnou možnost, že jde o metastázu okultního testikulárního karcinomu! V některých sděleních je doporučována oboustranná orchiektomie, která buď potvrdí primární EGT, nebo vede k odstranění okultního karcinomu jako možného zdroje dalšího rozsevu. V literatuře jsou popisovány nálezy testikulárního tumoru i několik let po původní diagnostice a úspěšné léčbě primárního EGT. V těchto případech je třeba zvažovat i možnost pozdní manifestace multicentrického neoplastického procesu.

Neseminomové EGT (NEGT) (mimo zralé teratomy)

Mediastinální NEGT představují zvláštní klinickou i patologickou jednotku. Jejich odpověď na chemoterapii není dobrá, často relabují a mají nejhorší prognózu. Jednoznačně je prokázán jejich častější výskyt u pacientů s Klinefelterovým syndromem (karyotyp 47 XXY, chronická elevace sérových gonadotropinů) a současný výskyt s hematologickými malignitami (např. akutní leukémie, myelodysplastický syndrom), což dále jejich prognózu zhoršuje.

Retroperitoneální NEGT vykazují stejné vlastnosti (progrese tumoru, reakce na léčbu, prognóza) jako histologicky tytéž tumory primárně v testikulární lokalizaci.

Primárně intrakraniální EGT

Tvoří 0,3-0,7% všech intrakraniálních tumorů (IT). V západních zemích představují 3,3% IT dětského věku, v Japonsku z neznámých příčin až 8-15%. Nejčastější lokalizací (v 80%) je pineální oblast (zde se vyskytují téměř výhradně u mužů) a supraselární oblast (zde se vyskytují častěji u dívek), vzácně laterální, III. a IV. komora, bazální ganglia, mozeček aj. Průměrný věk pacientů je 14 let, výskyt je 3x častější u mužského pohlaví.

Nejčastěji jde o germinom (tj. seminom v intrakraniální lokalizaci). Klinické projevy vyplývají ze zvýšeného intrakraniálního tlaku a z endokrinních abnormalit podle lokalizace tumoru - bolest hlavy, nauzea, zvracení, poruchy vizu (diplopie, slepota, ptóza, Parinaudův syndrom II.– tj.vertikální porucha vidění při poruchách čtverohrbolí: porucha pohybů okem ve vertikálním směru, chybí reakce na světlo, opožděná konvergence, někdy nystagmus), diabetes insipidus, hypopituitarismus, růstová retardace, pubertas praecox, poruchy menstruace.

Diagnostické rozlišení mezi germinomem, teratomem a dalšími smíšenými germinálními tumory je často možné z CT event. MRI vyšetření CNS: cystická x solidní léze (teratom x germinom), cystická léze (teratom x smíšený germinální tumor), infiltrativní růst tumoru (smíšený germinální tumor). Přesto je bioptické nebo cytologické ověření tumoru nezbytné.

Germinomy mají velmi dobrou prognózu s mnohaletým přežitím (5leté přežití v 65-95%) danou jejich vysokou radiosenzitivitou, přičemž lokalizace v supraselární oblasti má horší prognózu než v pineální oblasti. Přesto někdy dochází k časným relapsům a rychlé smrti.

Neseminomové IGT vznikají častěji mimo pineální a supraselární oblast a jejich prognóza (mimo zralé teratomy) je horší.

Extragonadální teratomy

Duální hypotéza vzniku teratomů ukazuje, že extragonadální teratomy, které jsou často vrozené a uložené typicky ve střední čáře těla, reprezentují chybně uložený plod identických dvojčat.

Gonadální teratomy, které se objevují v pozdějším věku,vznikají ze ZB.

Příklad

Z našeho bioptického a nekroptického matriálu uvádíme případ germinomu v pineální a supraselární oblasti u 11letého chlapce.

Pacient byl již od batolecího věku sledován pro obezitu. V 9 letech byl zjištěn diabetes insipidus, za měsíc se přidružily bolesti hlavy, diplopie a strabismus pravého oka. Následné CT a MRI vyšetření CNS prokázalo dva samostatné tumory v pineální a v supraselární oblasti rozm. 15x 14x10mm a 31x22x22mm a hydrocefalus III. komory a laterálních komor z útlaku aqueductus mesencephali (obr.1). Bioptickým vyšetřením resekované části tumoru pineální oblasti byl diagnostikován germinom (obr.2,3). Zvýšené hladiny β-HCG a AFP nebyly v séru ani liquoru prokázány.Chlapec podstoupil radioterapii a chemoterapii s podporou transplantace periferních kmenových buněk s navozením kompletní remise. Za 6 měsíců došlo k prvnímu relapsu nemoci, který byl léčen chemoterapií s navozením druhé kompletní remise. Za dalších šest měsíců došlo k druhému relapsu s rozsáhlou nádorovou infiltrací hypotalamu, mozečku, mozkového kmene a kraniální části míchy a s prorůstáním tumoru přes IV. a III. komoru do frontálních rohů laterálních komor (obr.4). Pro vyčerpání všech léčebných možností byl tento druhý relaps léčen dále jen symptomaticky a při kvadruplegii a insuficienci dechového centra chlapec zemřel za příznaků rozsáhlé bronchopneumonie 20 měsíců od začátku nemoci.

Metastatický rozsev do páteřního kanálu, infiltrace hypofýzy a rozsev do peritoneální dutiny ventrikuloperitoneálním shuntem nebyl při pitvě zjištěn.

Obr.1 MRI vyšetření mozku- tumory v pineální a supraselární oblasti (zapůjčeno laskavostí Doc.Mudr. B. Kreuzberga, CSc., přednosty RDG kliniky FN Plzeň-Lochotín)

Obr.2 Germinom (Seminom)- HE

Obr.3 Germinom (Seminom)- pozitivní reakce nádorových buněk s protilátkou proti APF

Obr.4 Mozek - rozsáhlá infiltrace IV.komory, mozečku, mozkového kmene a prodloužené míchy germinomem (seminomem)